伊顿健康导读

在过敏反应科、耳鼻喉科和呼吸科的日常工作中，医生们经常遇到这样的情形：同样是嗜酸粒细胞升高的哮喘患者，有的人用美泊利珠单抗效果立竿见影，而有的人却几乎不见好转。同样是慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者，有的人打了度普利尤单抗后息肉缩小、嗅觉恢复，而有的人却变化不大。

为什么不同患者对生物制剂的反应差别这么大？

最近发表在《Allergy》的一篇研究，为我们揭示了部分答案。鼻上皮细胞对白介素-5受体的特异性表达模式，可能是影响疗效的重要线索。

一、为什么同样的生物制剂，有人有效有人无效？

过敏性气道炎症的免疫学机制中，Th2细胞因子是核心驱动力。如果把IL-4、IL-5、IL-13比作三驾马车，它们各有分工：

IL-4与IL-13主要促进杯状细胞增生，增加黏液分泌，推动上皮组织重塑。而IL-5则负责刺激嗜酸粒细胞的生成、募集和存活，是典型的嗜酸粒细胞通路。

传统上，医学界认为IL-5只作用于嗜酸粒细胞。但新研究却发现，鼻上皮细胞本身也表达IL-5受体。这意味着IL-5不仅能调动嗜酸粒细胞这支“部队”，还能直接影响鼻上皮细胞这个“战场地形”。

二、美泊利珠单抗 vs 度普利尤单抗：作用靶点完全不同

研究人员通过单细胞RNA测序、免疫荧光染色、气液界面培养等多种方法，有了几个重要发现。

IL-5Rα的分布很有特点，它几乎只在多纤毛细胞及其前体细胞中表达，约90%集中在纤毛细胞，而在杯状细胞中完全没有表达。这说明IL-5主要通过作用于纤毛细胞来影响炎症，而不是通过杯状细胞。

IL-4的作用像个“打压者”，它可显著降低IL-5Rα表达，同时促进杯状细胞标志物MUC5AC表达，导致杯状细胞增多、多纤毛细胞减少。简单来说，IL-4在削弱纤毛细胞的同时，让杯状细胞不断壮大。

IL-5还能刺激鼻上皮细胞分泌CCL11，这是一种吸引嗜酸粒细胞的趋化因子。这说明IL-5可以直接驱动鼻上皮释放信号，加速嗜酸粒细胞浸润。

三、纤毛细胞型患者与杯状细胞型患者纤毛细胞型患者

这些发现提示我们，鼻上皮细胞的表型，可能是决定不同生物制剂疗效差异的关键。

1.多纤毛细胞为主的患者，IL-5Rα表达丰富，IL-5通路作用明显。这类患者可能对美泊利珠单抗反应更好。

2.杯状细胞增生明显的患者，IL-4和IL-13通路更活跃，黏液分泌多，鼻息肉容易复发。这类患者更可能从度普利尤单抗获益。

从炎症特点来看，急性发作时嗜酸粒细胞快速涌入，IL-5通路作用突出，理论上美泊利珠单抗可能更有优势。而慢性鼻窦炎伴鼻息肉时，IL-4和IL-13主导黏液高分泌和组织重塑，度普利尤单抗更占优势。

四、未来展望：鼻拭子检测有望指导精准选药

未来的治疗选择，可能会更加精准。如果能通过鼻拭子加分子检测，或者活检加单细胞测序，快速判断患者是“纤毛型”还是“杯状细胞型”，医生就能做到：纤毛型选择抗IL-5药物，杯状细胞型选择抗IL-4Rα药物。

有研究者形象地总结道：IL-5通路更像急性炎症的发动机，IL-4和IL-13通路更像慢性炎症的推土机。美泊利珠单抗更适合纤毛细胞型炎症，度普利尤单抗更适合杯状细胞型炎症。未来的精准治疗，不能只看血液嗜酸粒细胞计数，更要关注鼻上皮细胞表型。

当然，这项研究主要是体外和组织学实验，还缺乏大规模临床验证。未来需要更多前瞻性临床研究，以及临床检测工具的开发。

五、临床研究新药分享

针对过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、哮喘、慢阻肺等疾病，国内外仍有多种新药处于临床试验阶段。包括礼来Lebrikizumab来瑞组单抗/特泽鲁单抗同靶点/美泊利珠单抗同原理生物制剂、国外上市脱敏喷剂含片等。既往治疗效果不佳，经济困难的患者不妨多给自己一次机会。

临床均在三甲医院开展，专家随访，符合条件的患者体检用药均不收费，部分项目补贴1万多。

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