类风湿关节炎新药JAK 抑制剂临床招募用药公告（下）

五、临床招募入选标准

受试者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究：

1、筛选时体重指数[BMI＝体重（kg）/身高 2（m2）]≥18 kg/m2；

2、签署知情同意书时的年龄 18~75 周岁（包括两端值），性别不限；

3、自愿在与本研究相关的活动开始前签署知情同意书，并能够理解本研究的程序和方法，愿意严格遵守临床研究方案完成本研究；

4、根据美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2010年类风湿关节炎（RA）分类标准诊断为 RA，筛选时 ACR 功能分类 I~III 级；

5、如受试者正在口服非甾体类抗炎药（NSAIDs）或其它镇痛药（如对乙酰氨基酚或弱阿片类药物），随机前需要稳定剂量持续≥2周；如受试者未口服此类药物，随机前至少停药≥2 周；

6、如受试者正在口服糖皮质激素，剂量需≤10 mg/天泼尼松（或等效剂量的其它糖皮质激素），且随机前需要稳定剂量持续≥4 周；如受试者未口服糖皮质激素，随机前至少停药≥4 周；

7、接受甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特中至少一种（单用或联合）治疗≥3 个月，经研究者判断疗效不佳（如，甲氨蝶呤疗效不佳定义为个体最大耐受剂量下疗效不佳）。疗效不佳可以是压痛/肿胀关节计数、生理功能或医生对疾病的整体评估反应不佳；

8、患有中至重度活动性 RA，定义为筛选时及随机前基于 68/66 个关节计数，压痛关节计数（TJC）≥6 个及肿胀关节计数（SJC）≥6 个，且筛选时红细胞沉降率（ESR）＞28 mm/h 或 C 反应蛋白（CRP）/超敏 CRP（hsCRP）＞5 mg/L。进行过重大手术治疗的关节不计算在 TJC 和 SJC 内；

9、如受试者正在使用 csDMARDs，包括但不限于甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、羟氯喹、青霉胺、金制剂、米诺环素、艾拉莫德等），需单独使用或≤2 种 csDMARDs 联合（不允许甲氨蝶呤和来氟米特联合使用），随机前需已连续用药≥3 个月且稳定剂量持续≥4 周；如使用甲氨蝶呤，剂量应为 7.5~25 mg/周（包括两端值）。如未使用，除来氟米特外，其它 csDMARDs 随机前至少停药≥4 周；来氟米特随机前至少停药≥12 周，或使用考来烯胺（消胆胺）洗脱至少 11 天，且随机入组前消胆胺至少停药6 小时；

六、JAK1 的选择性抑制剂新药临床招募排除标准

具有以下任何一项的受试者不能入组本研究：

1、一般情况：

（1）药物滥用；

（2）妊娠期或哺乳期妇女；

（3）研究者判断存在影响研究药物安全性和疗效评价的情况；

（4）筛选期至末次服药后 28 天内未用或拒绝使用经医学认可的避孕措施（受试者或伴侣无生育能力除外）；

2、随机前 4 周内，实验室检查和 12 导联心电图中出现下述情况：

（1） 血红蛋白＜90.0 g/L；

（2）白细胞计数＜3.0×109/L；

（3）血小板计数＜100×109/L；

（4）中性粒细胞计数＜1.5×109/L；

（5） 糖化血红蛋白（HbA1c）≥8.0%；

（6） 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或总胆红素（T-BIL）＞正常值上限；

（7）简化肾脏病饮食调整（MDRD）公式计算的估计的肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/min/1.73 m²；

（8）12 导联心电图提示有临床意义的可能影响受试者安全的异常，包括但不限于急性心肌缺血、心肌梗死、严重心律失常或显著 QTc 延长（QTc＞500ms）；

（9）抗丙型肝炎病毒抗体、人免疫缺陷病毒抗体、梅毒抗体检查阳性。乙型肝炎病毒（HBV）感染排除标准如下：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性；或HBsAg 阴性，乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙肝表面抗体（HBsAb）阴性，进一步行乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）检测阳性。

3、存在下列任何病史或合并疾病：

（1）对研究药物或研究药物中的任何成份过敏；

（2）有除 RA 外的其它任何全身性炎症性疾病或自身免疫性疾病（继发性干燥综合征除外），包括但不限于银屑病关节炎、炎症性肠病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或多肌炎、多发性硬化症或其它中枢性脱髓鞘疾病、原发性干燥综合症、免疫缺陷综合征（如费尔蒂综合征）等；

（3） 结核（TB）或隐匿性结核感染（符合下列条件之一）：

• 筛选时存在活动性 TB 或有活动性 TB 症状；

• 体格检查提示活动性 TB；

• 随机前 4 周内 T-spot 试验阳性；

• 筛选前 3 个月内影像学检查提示存在活动性 TB 征象；

（4）筛选前 6 个月内有非结核分枝杆菌感染或条件性致病菌感染病史（如巨细胞病毒感染、肺孢子虫病、肺曲霉菌病

等）；

（5）有反复发作的带状疱疹、播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹病史；

（6）有潜在的或正在发作的肉芽肿性炎，如组织胞浆菌病、球孢子菌病等；

（7）筛选前 12 个月内曾有需要治疗的慢性感染病史（如慢性支气管炎、慢性肾盂肾炎等）；

（8）随机前 3 个月内有感染史（病毒、细菌、真菌、寄生虫感染），且住院治疗，和/或肠外全身性抗微生物治疗；随机前 2 周内有使用全身性抗微生物治疗的感染史；或筛选时

有开放引流伤口或溃疡；或存在关节假体感染；

（9）有淋巴增殖性疾病病史，如淋巴瘤；或存在提示淋巴增殖性疾病的各种体征或症状，包括异常的淋巴结肿大或肝脾肿大；

（10）有恶性肿瘤或恶性肿瘤病史（已进行治疗且无复发征象的皮肤非黑色素瘤，和已切除的宫颈上皮内瘤变除外）；

（11）有严重的胃肠道疾病（如活动性或复发性消化道溃疡），或曾经接受过可能影响药物吸收的治疗（如胃肠道手术）；

（12）有中度至重度充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 III 或 IV级）；

（13）2 级及以上的高血压[静息时检测收缩压（SBP）≥160mmHg 和（或）舒张压（DBP）≥100 mmHg，复查一次确认]；

（14）随机前 12 个月内有血栓性疾病史，包括但不限于静脉血栓栓塞性疾病（如肺血栓栓塞症、深静脉血栓形成）和动脉血栓栓塞性疾病（如急性冠状动脉综合征、动脉缺血发作、脑卒中等）；

（15）随机前 12 个月内发生过导致住院的心脑血管事件，包括但不限于经皮冠状动脉腔内血管成形术、冠状动脉搭桥术、脑出血、蛛网膜下腔出血；

（16）有器官移植病史（角膜移植手术≥筛选前 3 个月者除外）；

（17）随机前 3 个月内进行过重大手术，或研究期间计划进行重大手术；

（18）有严重的精神或神经系统障碍或疾病（包括酗酒），不愿意沟通或有语言障碍，不能充分理解和合作；

4、使用下列任何药物或参加临床研究（定义为签署了知情同意书）：

（1） 使用过细胞毒性药物（如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等）；

（2）使用过 JAK 抑制剂类药物；

（3） 随机前 6 个月内使用过生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs），或参加过这些药物的临床研究，包括但不限于肿瘤坏死因子 α 拮抗剂（如阿达木单抗、英夫利西单

抗、依那西普、戈利木单抗等）、白介素-6 拮抗剂（如托珠单抗）、白介素-1 拮抗剂（如阿那白滞素）、抗 CD20 单抗（如利妥昔单抗）、细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 抗体（如阿巴西普）等；

（4） 随机前 3 个月内使用过除以上药物外的其它已知具有较强的免疫抑制或免疫调节作用的药物（如霉酚酸酯、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、沙利度胺等）；

（5） 筛选前 12 个月内接种过卡介苗疫苗；随机前 3 个月内接种或暴露于其它活疫苗或减毒活疫苗；或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗；

（6） 随机前 3 个月内或药物 5 个半衰期内（取二者中较长者）参加过任何药物或医疗器械的临床研究；

（7） 随机前 4 周内接受过肌肉或静脉注射糖皮质激素；

（8）随机前 4 周内接受过任何关节腔内注射治疗（如糖皮质激素、透明质酸）；

（9）随机前 4 周内接受过治疗 RA 的植物药制剂（如雷公藤、白芍总苷、青藤碱等）或中药/中成药；

（10） 随机前 4 周内接受过干扰素全身性治疗；

（11）随机前 4 周内全身性使用过中效/强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂类药物（包括处方药、非处方药、维生素及膳食补充剂）；

（12）正在使用强阿片类药物。