众所周知，幽门螺杆菌与胃癌有着很大的关系。有研究人员指出，90%左右的胃癌是幽门螺杆菌的感染。但是，奇怪的是，全球大约50%的人感染幽门螺杆菌，但是感染者终身罹患胃癌的风险为1-5%。因此，这里就有一个非常大的疑问，那就是到底是什么东西决定了哪些感染者患胃癌，哪些感染者不患胃癌！

从目前已知的研究数据来看，造成胃癌的主要因素是遗传、居住环境、饮食习惯和生活方式等。但是，这些因素很明显无法很好地解释这一情况。近些年来，有科学家开始从幽门螺杆菌入手，发现幽门螺杆菌的一些遗传变异明显增加了它与胃癌之间的关系。

这些发现说明了，有些基因型的幽门螺杆菌对人体危害更大，让这些幽门螺杆菌促进胃癌发生的能力更强一些。但可惜的是，之前的两个研究虽然发现了潜在的变异位点，但都没有系统数据的解释这些变异是如何让幽门螺杆菌毒性更大的。

近日，由德国埃尔朗根-纽伦堡大学Steffen Backert领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·宿主和微生物》上发布了一项重磅研究成果。

研究人员在分析了1043个幽门螺杆菌的基因组数据之后，发现幽门螺杆菌丝氨酸蛋白酶HtrA中一个碱基的替换，而这个替换会导致第171位氨基酸从丝氨酸变成亮氨酸（171S→L），这种变化与胃癌是否感染有着很大的关系。

从发病机制上来看，幽门螺杆菌的171L变异会出现更加严重的胃上皮损伤，使得幽门螺杆菌更加容易钻进胃上皮的深部，注入毒素和促炎的能力更强，同时还会促进宿主胃上皮细胞的DNA双链断裂。

据了解，这是科学家首次发现与胃癌相关并开展功能验证的细菌变异。毫无疑问，这一发现对于胃癌的防治有重要意义，171L型幽门螺杆菌感染者需要尽快开展根治性治疗。

从幽门螺杆菌的导致胃癌的机制上来看，幽门螺杆菌有个IV型分泌系统（T4SS），通过这个“注射器”，它们能将癌蛋白毒性相关基因A（CagA）抗原注射到胃上皮细胞，引发一系列的胃部病变。

其实早在2017年，Backert团队就发现，幽门螺杆菌是无法从胃上皮细胞的顶端注射CagA，而需要穿过上皮细胞层，进入到靠近基底层的上皮细胞尾端，注射器T4SS才能真正发挥作用，将毒性因子CagA注入上皮细胞。在这个治疗过程中，能够将黏连在一起的上皮细胞分开的丝氨酸蛋白酶HtrA发挥着重要的作用。

这一发现让Backert开始思考，这个存在于所有幽门螺杆菌中的HtrA，是否会通过遗传变异影响幽门螺杆菌与胃癌之间的关系。

为了解释这个疑问，Backert对1043个幽门螺杆菌菌株（分别来自胃癌、胃炎、无症状感染者和溃疡等疾病患者）的基因组进行了研究分析，他们将筛选到的3个与胃病密切相关的HtrA遗传变异，这里面就包括位于蛋白酶结构域的171S/L。考虑到蛋白酶结构域对HtrA功能的重要性，他们将171S/L作为研究重点。

通过比较171S型和171L型HtrA之后，研究人员发现，来自胃炎样本的171S型HtrA大多数是以单体的形式存在，而来自胃癌患者样本的171L型HtrA则多为稳定三聚体，蛋白水解活性提高了3-5倍。不难看出，171L型HtrA分离胃上皮细胞的能力更强大。

而进一步的研究分析显示，在171L型HtrA的存在下，黏连胃上皮细胞的E-粘连蛋白裂解水平更高，毒性因子CagA的注射性也会更强。也就是说，在活性更高的171L型HtrA三聚体帮助下，上皮细胞分的更开，幽门螺杆菌更容易地潜入了胃的近基底层部位，并将CagA注入胃上皮细胞。

而且，从促炎角度来看，与171S型HtrA幽门螺杆菌相比，171L型HtrA幽门螺杆菌会增加促炎的NF-kB激活和促炎细胞因子IL-8的释放，会严重损害到基因组的完整性，并大量增加有害突变的频率，最终导致上皮细胞恶变引发胃癌。

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